漕运总督李肱抽调凤阳府、徐州驻军导致凤阳府、徐州兵力空虚，凤阳府颍州王自简（一作王自检）趁机在颖州聚众白莲教徒千人造反，攻破颖州城，开仓放粮聚集数千饥民、流民，接连攻占颍上、太和两县以及河南新蔡、沈丘数县，声势浩大。
白莲教首领浙江山阴人赵一平（改名赵古元）与妻王氏编成‘指南经’等书，利用白莲教组织投散各省会及两京，自称是宋朝皇室后人，与友人孟化鲸等在徐州和丰、沛等地招集逃亡流民贫民饥民起义，占据丰、沛两县后称帝，建国号大宋，大封文武百官，派出使者要求诸方白莲教徒并起，一举推翻明朝腐朽统治，赵一平率近万乱贼进攻徐州。
大明南征大军总兵李如松正统率先锋大军一万辽东骑兵从徐州南下赶来淮安府，李如松平定宁夏哱拜之乱后进京献俘阙下，原本准备年后率辽东兵护送朝鲜君臣经辽东渡鸭绿江接收海东军撤退后的朝鲜。
西班牙远征军入侵大明东南沿海，一路势如破竹，大明朝廷立即调李如松率辽东兵南下作战，其余边军也随后赶来，北方天寒地冻，冰雪未化，行军缓慢，恐怕最快得在半月之内方才能赶到南直隶江北，。
漕运总督李肱抽调一万余大军赶来淮安府城山阳，李如松也率一万辽东骑兵赶到，正准备出兵南下收复扬州府，接连收到凤阳府星夜兼程送来的紧急军报，凤阳府境内白莲教徒又趁机造反了。
李肱与李如松商议后决定先出兵南下击败西班牙兵，再平定凤阳府白莲教乱贼，同时下令中都凤阳知府李骥千调兵平叛，务必将白莲乱贼阻截在淮河以北勿使其流窜淮南。
河南永城人刘天绪流寓凤阳府临淮县朱龙桥，崇奉无为教主，当地人王宗、张名等信从传教，信徒多至千余人。刘天绪自称辟地定夺乾坤李王。
刘天绪趁凤阳知府李骥千调走凤阳府及临近的临淮县驻军乡勇率信徒攻占临淮县，自号龙华帝王，王宗、张名等被封为国公侯伯将军指挥等职，随即出兵进攻兵力极度空虚的中都凤阳府，一举攻占中都凤阳府。
凤阳知府李骥千刚带着五千兵马赶往颍州打算与河南官兵前后夹攻盘踞颍州、新蔡、沈丘等地的王自简乱贼大军，随后接到凤阳府被攻破，李骥千当场惊吓得坠马摔伤。
一身戎装正值中年狼狈不堪的李骥千在将士搀扶起来急不可耐下令道：“快回师收复中都凤阳府，快。”
“是”一众明军将领忙领命，都知道中都凤阳府丢失意味着什么，上至总督、巡抚、知府，下至各级将领都难逃其咎，重则被锦衣卫缇骑拿进京斩首谢罪，轻则丢官流放戍边。
大江南北各路反贼纷纷趁机起兵造反，大多都是白莲教徒鼓动流民、饥民、贫民趁乱起事，尤其是河南、山东、南直隶土地兼并越演越烈，活不下去的穷苦百姓纷纷跟着揭竿而起，各地官府正忙着出兵平乱。
宋应昌在后统率三万辽东兵、山西兵南下赶到山东兖州府，得知徐州出现近万白莲教反贼正进攻徐州城，忙放弃沿京杭大运河南下，带兵经鱼台县一举收复丰沛两县，随即出兵进攻徐州白莲教反贼主力。
正在不断进攻徐州城的赵一平得报后方丰沛两县根据地被数万官兵攻下，官兵正朝徐州杀来，赵一平吓得慌忙带着近万教徒饥民流民贫民组成的反贼大军渡过黄河朝山东兖州府逃去，山东南部多山，便于躲避官兵追杀。
陈瀚在杭州休整一日后亲率两万海东大军沿江南大运河及河网交错的水路出兵北上，接连收复德清、武康、崇德诸县，海东大军一路势如破竹，西班牙兵及汉奸仆从军纷纷弃城而逃或望风而降。
林勇率五千大军沿水路北上趁胜收复湖州府城及长兴县、安吉州，随即经湖州运河出兵进入南直隶苏州府吴江县，与正从嘉兴府北上的陈瀚大军在吴江县汇合。
刘雄率五千虎贲军骑兵及陆军炮军将士沿江南大运河北上攻入苏州府，一路势如破竹收复吴江县，刘雄得知苏州府城只有两千余西班牙兵及汉奸仆从军驻守，趁胜攻至苏州城南盘门，发炮猛轰苏州城墙，攻入苏州城中，西班牙兵及汉奸仆从军纷纷开城北平门出逃，随即遭到刘雄率三千虎贲军骑兵绕城追杀而来，尽数斩杀于马下。
刘雄收复苏州城后，马不停蹄沿运河官道迅速出兵北上进攻常州府无锡县，趁无锡守军不备派出数百将士乔装成汉奸仆从军一举攻占南城门，刘雄率等候已久的虎贲军骑兵趁机冲杀进城，一举收复无锡县城。
陈瀚在嘉兴府接到松江府现任知府柳希点及前任知府李多见接连派人赶来求援，派郑彦武统率三千大军赶往正遭三千余汉奸仆从军围攻的松江府城救援。
柳希点刚赶来松江府上任，准备新年过后与李多见做交接，哪知遇到西班牙远征军入侵，松江府城随即被汉奸仆从军围困，李多见想走也走不了，忙同柳希点组织两千余松江军民抵抗汉奸仆从军攻城，汉奸仆从军遭到松江府军民激烈抵抗只能望城兴叹，西班牙远征军兵力有限，不可能调来进攻一座孤城。
陈大虎同吴炎统率一万陆军炮军在陈阿信率东海海军第一编队搭载协助下在吴淞江所登陆作战，一举收复吴淞江所、宝山所，陈大虎统率一万陆军炮军收复嘉定县、太仓州，直奔昆山县、苏州府城杀来。
陈阿信率东海海军第一编队沿吴淞江（黄浦江）西进收复上海县，在上海县稍作补给休整，随即出兵沿长江西进收复沿江州县。
陈瀚统率两万大军沿江南大运河北上苏州府城，得知刘雄正出兵进攻常州府城武进，军谍司密探刚送来的密报禀报常州府城有两千西班牙兵及三千余汉奸仆从军驻守，主要是应对在茅山一带组建防线的南直隶江南总兵朱文达、海防参将吴惟忠、松江总兵戚金出兵进攻。
陈大虎攻下昆山县赶来苏州城与陈瀚大军汇合后，陈瀚亲自统率两万余大军北上进攻常州府，同时派使臣要求南直隶明军将领配合海东大军进攻常州西班牙兵及汉奸仆从军。
陈瀚还未赶到无锡县城，就接到刘雄率三千虎贲军骑兵突袭进攻常州府城武进，一举收复常州府城，降服三千余汉奸仆从军，斩首千余西班牙兵及仆从军。
陈阿信也率东海海军第一编队接连收复崇明、海门、通州，直奔靖江、江阴杀来。