四川总兵刘承嗣率一万大军攻入播州腹地进攻绥阳县东北的桑木关，接连得报中西两路进讨大军战败，慌忙带着麾下一万四川兵撤退，据守桑木关的播州督军总管杨光隣率一万余播州军趁机开关追杀，四川兵抛弃几乎所有缁重狼狈不堪逃出播州境内，四川明军进讨播州损失惨重，更是导致四川精兵折损严重。
贵州巡抚林乔相派都司杨国柱、指挥李廷栋率五千大军经播州乌江江南进讨杨应龙，汇合播州南方与杨应龙离心离德的各司土及其余土司兵马五千，共计一万大军准备渡江攻入江北，直捣播州腹地。
杨应龙派杨朝栋、杨化龙、何汉良率一万余播州军攻破余庆司，劈开余庆长官司（余庆敖溪镇）土司毛承云棺木，肢解其尸体，随即出兵迎战贵州兵及南方各司仆从军队。
播州军佯装不敌败退引诱贵州兵渡江深入追杀，贵州都司杨国柱、指挥李廷栋中计，率兵追杀至余庆长官司城南，随即遭到杨朝栋、杨化龙率军依托熟悉的地形优势围歼，贵州兵及播州江南各土司仆从军尽数被歼。
贵州巡抚林乔相接到四川兵战败撤退，慌忙下令贵州兵撤退出播州，但为时已晚，随即传来进讨贵州兵及土司仆从军全军覆没消息，林乔相不敢再派兵征讨杨应龙，忙向朝廷上奏本省军困民窘，若再出兵，无钱粮调集大军作战，言外之意是要朝廷下拨军饷。
杨应龙击退四川明军后调集两万余兵马一路势如破竹攻入重庆府，攻占纂江县，血洗綦江县城报复四川巡抚王继光进讨，四川文武原本就与杨应龙交好，认为王继光轻率招尤白石之殃，换句话说就是活该倒霉。
杨应龙攻下纂江县后并没有听从副军师孙时泰的建议趁胜大举进攻四川，杨应龙厉行猛政，手下各土司土官都是畏威而不怀其德，杨应龙因此不敢轻易离开播州。
陆启航率东海海军第二编队协同大明南征总督宋应昌大军接连击败吴昌大军，收复池州府、安庆府，直奔江西九江府杀来，东海海军舰炮更是无敌般存在，吴昌大军根本抵挡不住。
西加斯的加在芜湖水战时吓得临阵儿逃到安庆府，随即一路向九江府败退，吴昌统大军接连战败退守九江府，西加斯的加同撒施洛一帮寄人篱下的西班牙远征军将士深感惶恐，没有按照吴昌军令在湖口县驻守，而是沿江西进逃入湖广境内躲避海东海军追杀。
陈大虎率三千大军及数十门火炮随明军作战，一路势如破竹，宋应昌见识到海东海军舰炮威力后忙上报大明朝廷请求朝廷向海东国购买海东火炮加以仿制。
海东政务院礼司司士金时敏、农司司农陈振龙等数十名大小官员正带着两千余将士在清明时节代海东王陈瀚前往南京、湖州、陈州各地祭祖，九江被乱贼吴昌大军占据一时无法前往，同时前往各地祭祀华夏先祖，重点是前往河南开封府陈州祭拜陈胡公墓、太昊陵以及陕西延安府鄜州中部县（黄陵县）祭拜黄帝陵。
湖广巡抚郭惟贤统率两万余湖广兵及四川副总兵刘綎率五千四川兵接连击败流窜进湖广的王自简部乱贼，吴昌派出的五千白莲教乱贼大军也被击溃，王自简被迫龟缩进大别山中坚守不出。
陆启航指挥东海海军第二编及同大明南京兵部刚组建的两千余江防水师五十余艘大小战船，同时调集宋河父子统管的漕行五千余武装协同作战，海东大明联军一举击破吴昌部署在湖口两万水陆大军，吴昌吓得仓皇南逃南康府。
宋应昌命陆启航、朱文达率三万水陆大军乘胜追杀下去收复南康府，解南昌之围。吴昌带着万余残兵败将仓皇南逃南昌府，将攻打南昌府的万余大军收拢准备西逃瑞州府，随即遭到刘庆、郭国安率一万余海东大军及浙江、福建民兵击破，吴昌带着近万残兵败将狼奔豕突逃到瑞州府躲避。
杨应龙接连收到二弟杨兆龙派人送来的密报得知大明江南彻底大乱，白莲教首领吴建、赵一平皆已称帝，杨应龙决定先彻底除掉内部心腹之患，派刚击败贵州兵的长子杨朝栋、三弟杨化龙等率兵袭掠大呼、都坝，焚劫草塘、翁水二司及兴隆、平越各卫所，陷黄平，屠戮重安长官司土司张熹一家。
杨应龙趁势对播州内部杨家仇敌展开大清洗，命令部下虐待、残杀杨家仇人，对告发其叛乱的手下官员宋世臣父亲宋銮及罗承恩等派人抓到后进行残害虐待，凶残手段层出不穷，其目的是震慑住播州文武不敢背叛杨氏。
贵州巡抚林乔相忙调集大军应对杨应龙叛军进攻贵州各地，重点是守护贵州至湖广驿道沿线卫所。四川巡抚王继光进讨杨应龙兵败后也不敢再出兵征讨，更是对自己丧师失地大罪深感担忧被锦衣卫缇骑捉拿下狱问罪。
驻扎在湖广常德府龙阳县的杨兆龙接到杨应龙进攻命令率五千播州军突袭进攻常德府城武陵县，一举攻占常德府，随即沿沅水而上攻陷桃源县，招募不下三千流民一举攻入辰州府沅陵县。
杨应龙解决掉心腹之患后，派两万大军大举进攻四川重庆府，接连攻占江津、南川、合江诸县，掩耳盗铃声称江津、南川、合江原是播州属地，乃是地界之争。
杨应龙派人联合贵州、四川有姻亲的土司结为外援，杨应龙亲率三万余大军攻陷贵州东北的洪头、高坪、新村诸屯，思南府、石阡府、铜仁府、思州府、镇远府相继被播州军攻陷。
杨应龙率两万播州军攻占湖广西部四十八屯，与其弟杨兆龙攻占辰州府，湖广、贵州、四川震动，湖广巡抚郭惟贤同四川副总兵刘綎也顾不上继续参与围剿白莲教乱贼，忙带兵沿江赶来阻截杨应龙大举进攻湖广。
杨应龙接受军师黄七、副军师孙时泰建议暂时放弃继续攻入湖广，命其弟杨兆龙率一万五千大军及臣服的湖广西部各土司兵一万余驻守辰州府、常德府，伺机而动。
杨应龙率两万大军返回贵州，大举进攻都匀府及贵州中部卫所驿道，都匀府及各卫所接连沦陷，水东土司宋德懋被迫臣服于杨应龙跟随其进攻贵阳，杨应龙派使者前往水西邀水西土司贵州宣慰使安国亨出兵一同围攻贵阳，没有得到安国亨答复。
杨应龙亲率五万大军围攻贵阳府城，贵州巡抚林乔相、巡按薛继茂、布政使王来贤、提学副使徐秉正、知府刘之龙等一众贵州文武纷纷组织军民坚守贵阳城，杨应龙军中没有火炮，一时难以攻下贵阳城。