王安海、陈大虎、林宏率五万海陆大军对山东东部沿海发起迅猛进攻，接连攻下日照、诸城、莒州、胶州、即墨。山东土地兼并严重，蓄奴成风，加上天灾人祸不断，赵一平叛乱已经被山东明军剿灭，但山东各府州县的义军更是不少。
汉军大举北伐攻入淮北徐州更加鼓舞山东义军风起云涌，加之大明朝廷从山东抽调两万精兵，造成山东中东北部地区兵力空虚，不少州县被义军接连攻陷，青州、莱州南部沿海数支义军纷纷投奔汉军，协助汉军攻城略地。
陈大虎、林宏率四万余汉军及收编的民兵、义军大举进攻青州府、莱州府，一路势如破竹，接连攻陷两府境内各州县，不断收编义军，兵力大增，陈大虎率三万大军围攻青州府城益都，林宏率两万大军围攻莱州府城掖县。
王安海率两万余海军编队进攻登州府，接连攻破登州府沿海各州县卫所，率三万余海陆大军及收编的义军围攻登州府城蓬莱，登州知府王云鹭主动开城迎降。
王安海率两万余海陆大军沿海西进与林宏合兵攻取莱州府，同时派人渡海前往辽东与平壤督军沈有容取得联系，陈大虎攻破青州府城益都，山东巡抚郑汝壁亲率一万余济南府大军赶来救援青州府，得知青州府城益都被攻陷，汉军不下数万，慌忙退守济南府。
山东总兵李如樟率两万大军进攻东洋海军第三编队游击林三驻守的莒州城，林三忙派人向王安海、陈大虎求援，王安海命林宏率两万大军赶往莒州救援林三，同时命陈大虎出兵进攻济南府，牵制山东明军兵力。
骆尚志统率八万大军与大明东路南征大军统帅蹇达率领的十万明军边军精兵在徐州城外隔着黄河对峙，骆尚志没有急于发起渡河进攻，而是在等待作战时机。
刘庆、吴炎率四万汉军沿黄河南岸大举进攻河南省城开封府，蹇达忙命保定总兵杜桐率两万保定兵沿黄河北岸赶去救援开封府，明军兵力被接连分散。
刘庆与吴炎兵分两路作战，刘庆率两万大军进攻开封府城祥符，吴炎率两万大军在黄河南岸戒备，阻止刚赶到黄河北岸陈桥镇的杜桐率明军渡河进攻。
沈惟敬、孟术也率两万余汉军、民兵及收编的河南义军配合郭国安接连攻下开封府以南各州县，正迅速出兵北上大举进攻开封府城。郭国安率五万大军及收编的降兵，招募的民兵、义军直奔郑州、荥阳杀去，准备与董一元东西夹攻直取虎牢关。
刘庆、沈惟敬、孟术率四万余大军在开封城南汇合，刘庆统率两路大军大举进攻开封城，命沈惟敬率一万余大军进攻城西大梁门、孟术率一万大军进攻城南南熏门，刘庆亲率两万大军进攻城东曹门（仁和门）。
分封在开封城中的周王朱肃溱同河南三司官员调集两万城中军民上城坚守，周王朱肃溱亲自率王府卫队参与守城，汉军攻陷武昌、襄阳、南阳后对大明藩王的处置让周王朱肃溱担心起来，容不得周王朱肃溱不拼命。
刘庆调集一百二十余门火炮在城西、城南、城东部署炮阵准备发炮猛轰开封城墙瓮城城楼，炮兵正忙着备战调校测距。
刘庆见炮兵备战完毕，挥手下令道：“放”
‘轰轰……’城东曹门外五十几门火炮炮口吐着火舌，呼啸抛射的炮弹直奔开封城上袭来。
城东曹门宽阔的城墙上，而立之年一身山纹甲身形高大身披大红披风的周王朱肃溱一张俊美国字脸，目光注视着城外的汉军大阵，一见汉军发炮进攻，当即高呼下令道：“快发炮进攻”
明军将领忙高呼下令道：“放”
‘轰轰……’城墙上二十几门明军火炮纷纷发炮反击，炮声刚过，汉军的炮弹呼啸而至，在宽阔的城墙上炸响，一片飞沙走砖，炸得明军将士死伤惨重，太过宽阔笔直的城墙上更容易被瞄准轰炸。
“保护殿下”王府卫队将士纷纷举盾掩护周王朱肃溱
紧接着城南、城西的惊雷炮火声也接连不断响起，硝烟弥漫开来，汉军将士纷纷发起冲锋进攻，工兵营、民兵、义军率先冲到城下护城河边在炮火掩护下搭建浮桥，随后发起冲锋的汉军将士扛着攻城梯从浮桥上冲杀到城下纷纷架起攻城梯布满城墙奋勇攀爬攻城，火枪营、弓弩营在护城河外开枪放箭掩护攻城大军‘砰砰……、嗖嗖……’
“快进攻，快攻上城去，杀光明军，都给我杀。”指挥作战的汉军将领催促着攻城将士奋勇攻城。
迫击炮营将士扛着迫击炮在护城河外布阵发炮猛轰城墙上的明军将士，掩护攻城大军冲杀上城，守城明军、民兵、周王府卫队顿时被轰炸射杀得难以抬起头来。
“殿下，汉贼炮火太猛。”明军将士纷纷躲在女墙下手握刀枪刺杀冲杀上城墙来的汉军将士，弓箭手躲在城垛后通过女墙斜角掩护开枪放箭射杀攻城汉军将士，双方互有死伤，城上城下喊杀声震天，伴随着凄凉惨呼声不断响起：“啊啊……”
周王朱肃溱被吓得不轻，但为了保住荣华富贵和王府钱财，朱肃溱也是拼了，朝着卫队明军将领怒喝道：“都给孤拼死守城，援军即将渡河赶来，待击破汉贼后，孤有重赏。”
一众明军将领纷纷高呼保证道：“末将等誓死保卫开封城，城在人在，城亡人亡。”
“汉贼攻上城来了，快杀光汉贼。”不远处城墙上接连不断有数十名汉军将士攻上城墙来，杀得守城明军难以抵挡，明军将领疾呼下令道：“快将汉贼杀下城去”
数十名身穿鱼鳞明光板甲头戴红缨钢盔的汉军将士纷纷悍不畏死发起冲锋进攻，身后不断涌上城墙的汉军、民兵、义军将士也纷纷奋勇冲杀，杀得守城明军将士节节溃败，汉军将领高呼下令道：“给我杀，放铳、放箭。”
‘砰砰……、嗖嗖……’汉军火枪营、弓弩营纷纷在城墙上列阵开枪放箭射击，火枪营接连不断展开六段击开枪射杀进攻的明军将士，射杀得明军将士成片倒下，在后冲杀而来的明军将士纷纷吓得不断后退。
朱肃溱看着南边攻上城墙的汉军火枪营不断开枪射杀守城明军将士，急忙下令道：“快用火炮炮轰汉贼，给孤将汉贼赶下城去。”
“快用火炮炮轰汉贼”明军将领话音刚落，一阵密集炮弹在城墙上炸响，炸得明军将士一片残肢断臂横飞，凄凉惨呼声随之响起：“啊啊……”
“保护殿下，快撤。”十几名王府卫队忙举盾掩护周王朱肃溱撤退。
汉军将士接连不断涌上城东城墙来，城外的炮兵也不断瞄准明军聚集的城墙段发炮猛轰，炸得明军将士死伤惨重，根本无法全力迎战，城墙失守，守城明军军民士气低落，纷纷开始溃逃下城去，周王朱肃溱见大势已去，在王府卫队掩护下逃下城去。
城西、城南的汉军在沈惟敬、孟术指挥下也接连攻上城墙来，杀得守城明军纷纷溃败逃下城去，汉军顺势攻入城中，迅速打开城门，放下吊桥，城外大军蜂拥攻入城中。
周王朱肃溱率千余王府卫队带着周王藩宗室同河南文武开城北安远门出逃，随即遭到驻守在城北的吴炎派五千大军协同刘庆、沈惟敬率军围攻，周王朱肃溱同河南文武被迫迎降。