曼努埃尔一世证明了自己是堂兄约翰二世的合格继承者，因为他支持葡萄牙对大西洋的探索和葡萄牙商业的发展。
在他统治期间，实现了以下成就：
1498年，瓦斯科·达伽马发现通往印度的海上航线。
1500年，佩德罗·阿尔瓦雷斯·卡布拉尔发现巴西。
1501年，加斯帕尔和米格尔·科尔特-瑞尔（Gaspar and miguel corte-Real）发现拉布拉多（Labrador）。
1503年，费尔南·德·洛龙哈（Fern?o de Loronha）在巴西建立了第一座贸易站，阿方索·德·阿尔布克尔克（Afonso de Albuquerque）在印度的科钦王国建立了一座堡垒。
1505年，弗朗西斯科·德·阿尔梅达（Francisco de Almeida）成为印度的第一任总督，在基尔瓦（Kilwa）、索法拉（Sofala）、安吉迪瓦（Angediva）和卡南诺尔（cannanore）建立了堡垒。
1506年，迪奥戈·德·阿赞布哈（diogo de Azambuja）占领摩洛哥的埃萨乌伊拉（Essaouira）。
1507年，特里斯坦·达·昆哈（trist?o da cunha）占领索科特拉（Socotra），阿方索·德·阿尔布克尔克占领阿曼（oman）。
1508年，迪奥戈·德·阿赞布哈占领摩洛哥的萨菲（Safi）。
1510年，阿方索·德·阿尔布克尔克占领印度的果阿（Goa）。
1511年，阿方索·德·阿尔布克尔克占领马六甲（malacca）。
1513年，布拉干萨公爵（dom Jaime duke of braganza）占领摩洛哥的阿萨莫尔（Azamor）。
1515年，阿方索·德·阿尔布克尔克占领波斯湾的霍尔木兹（ormus）。
1511年占领现代马来西亚的马六甲是曼努埃尔一世为了遏制穆斯林在印度洋的贸易而制定的计划，旨在占领亚丁（Aden），封锁通过亚历山大港的贸易，占领霍尔木兹以封锁波斯湾和贝鲁特的贸易，并占领马六甲以控制与中国的贸易。
所有这些事件使葡萄牙通过外贸变得富裕，正式建立了庞大的海外帝国。
曼努埃尔利用这些财富建造了许多皇家建筑（以“曼努埃尔风格”（manueline style）为主）并吸引艺术家到他的宫廷。
他与明朝（ming dynasty）和波斯萨法维王朝（persian Safavid dynasty）建立了商业条约和外交联盟。
教皇利奥十世（pope Leo x）在他的统治期间接待了来自葡萄牙的一次盛大使节，旨在向整个欧洲展示葡萄牙新获得的财富。
像阿方索五世一样，曼努埃尔将自己的官方头衔扩展，以反映葡萄牙的扩张。
他自称为“葡萄牙和阿尔加维（Algarves）的国王，非洲海岸及其以外的君主，几内亚的领主，以及埃塞俄比亚、阿拉伯、波斯和印度的征服、航海和商业的领主”。
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在曼努埃尔一世统治期间，王权专制是主要的治理方式。
葡萄牙的国会（cortes）在他统治期间只召开了四次，且每次都在国王的首都里斯本。
他对司法法庭和市政章程进行了改革，现代化了税收以及贡赋和权利的概念。
在他的统治下，王国现行法律被重新编纂，发布了《曼努埃尔法典》（manueline ordinances）。
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曼努埃尔一世是一个非常虔诚的人，投入大量葡萄牙收入派遣传教士前往新殖民地，其中包括弗朗西斯科·阿尔瓦雷斯（Francisco álvares），并赞助宗教建筑的建设，如杰罗尼莫斯修道院（monastery of Jeronimos）。
曼努埃尔还努力促进对奥斯曼的另一次十字军东征。
在他统治初期，曼努埃尔放宽了在约翰二世统治下使犹太人几乎处于奴隶状态的条件。
然而，在1496年，曼努埃尔在寻求与阿拉贡的伊莎贝拉公主（Infanta Isabella of Aragon）结婚时，屈服于她父母费迪南德二世和伊莎贝拉一世的压力，颁布法令，要求拒绝洗礼的犹太人必须离开国家。
随后，在驱逐令的截止日期之前，他通过王室法令将所有犹太人转换为基督教。
那段时间在技术上结束了犹太人在葡萄牙的存在。
之后，所有改宗的犹太人及其后代将被称为“新基督徒”（New christians），并给予三十年的宽限期，在此期间不允许对他们的信仰进行审查，这一期限后来延长至1534年。
在1506年的里斯本大屠杀中，数千名被指控的犹太人遭到杀害。
曼努埃尔对骚乱的领导者进行了处决。
此外，曼努埃尔还下令驱逐葡萄牙的穆斯林，并以施压于西班牙的费迪南德和伊莎贝拉来结束他们王国对伊斯兰的宽容而闻名。
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伊莎贝拉在分娩时去世, 这使得葡萄牙在西班牙的统治野心受到了打击，这一野心自费迪南德一世（Ferdinand I）统治时期（1367-1383）以来就一直存在。
曼努埃尔一世和伊莎贝拉的幼子米格尔·达·帕斯（miguel da paz）被封为阿斯图里亚斯王子（prince of Asturias）、葡萄牙王子（prince of portugal）和赫罗纳王子（prince of Girona），使他成为卡斯蒂利亚、葡萄牙和阿拉贡的法定继承人，直到他在1500年去世，年仅两岁，这也终结了天主教双王和曼努埃尔的野心。
曼努埃尔的下一任妻子是阿拉贡的玛丽亚（maria of Aragon），她是第一任妻子的妹妹。
他们的两个儿子后来成为葡萄牙国王。
玛丽亚于1517年去世，但这两姐妹还有另外两个姐妹存活，她们分别是1479年出生的卡斯蒂利亚的乔安娜（Joanna of castile），她嫁给了菲利普大公（Archduke philip，马克西米连一世的儿子），并生下了查理五世（charles V），后者最终继承了西班牙及哈布斯堡的领地。
查理五世章节有详细记录。
另一个姐妹是阿拉贡的凯瑟琳（catherine of Aragon），亨利八世（henry VIII）的第一任妻子。
在玛丽亚去世后，曼努埃尔又娶了她的侄女，奥地利的艾伦诺尔（Eleanor of Austria）。
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曼努埃尔一世之死。
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1521年12月，在里斯本爆发黑死病疫情之际，曼努埃尔一世和他的朝廷仍然留在里贝拉宫（Ribeira palace）。
12月4日，曼努埃尔开始出现高烧的症状，到11日时已完全无力。
1521年12月13日，他去世，享年52岁。
他的继任者是他的儿子葡萄牙的约翰三世（John III of portugal）。
次日，他的遗体被装在黑色天鹅绒覆盖的棺材中，运往里斯本的贝伦区（belém），后面跟随着大量哀悼者。
他暂时被埋葬在雷斯特洛教堂（Restelo church），而阿维斯王朝（house of Aviz）的皇家墓室则设在热罗尼莫斯修道院（Jeronimos monastery）内。
葬礼由王国中最显赫的四位贵族主持，分别是布拉干萨公爵（duke of braganza）、科英布拉公爵（duke of coimbra）和维拉雷尔侯爵（marquis of Vila Real），仅有皇室家族和葡萄牙贵族参加，仪式为私人性质。
其遗骸于1551年转移至热罗尼莫斯修道院，与他的第二任妻子阿拉贡的玛丽亚（maria of Aragon）一同安葬。