在夺回北非汪达尔人占领的地区后，查士丁尼一世（Justinian I）发起了一次雄心勃勃的尝试，重新夺回西方失去的省份，重新征服意大利。
这些重新征服标志着与部落入侵者的妥协政策结束了超过150年的历史。
他的第一个目标是西西里，这场战役被称为哥特战争（Gothic war，535–554年），战斗在东哥特人（ostrogoths）和东罗马帝国（Eastern Roman Empire，亦称拜占庭帝国）之间展开。
他的将军贝利撒留斯（belisarius）被指派负责这项任务。
西西里被用作拜占庭征服意大利其他地区（如那不勒斯、罗马和米兰）的基地。
经过五年，东哥特人的首都拉文纳（Ravenna）于540年沦陷。
然而，新任东哥特国王托提拉（totila）发起反击，向意大利半岛南下，掠夺并在550年征服了西西里。
托提拉在552年的塔吉纳战役（battle of taginae）中被拜占庭将军纳尔塞斯（Narses）击败并杀死，但意大利已满目疮痍。
在重新征服时期，希腊语仍然是岛上主要的语言。
公元652年，阿拉伯军队在哈里发乌斯曼（caliph Uthman）的指挥下入侵西西里，但阿拉伯人未能获得永久的胜利，他们带着战利品返回叙利亚。
寻求掠夺的袭击持续到8世纪中叶。
东罗马皇帝康斯坦斯二世（constans II）于660年从君士坦丁堡（constantinople）迁至锡拉库萨。
次年，他从西西里向占据意大利南部大部分地区的伦巴第公国（Lombard duchy of benevento）发起进攻。
关于帝国首都将迁至锡拉库萨的传闻可能导致康斯坦斯的死亡，他于668年被刺杀。
他的儿子君士坦丁四世（constantine IV）继位。
这位皇帝迅速镇压了梅泽修斯（mezezius）在西西里短暂的篡位。
史料记载在此期间，希腊语在岛上被广泛使用。
740年，皇帝利奥三世（Leo III the Isaurian）将西西里从罗马教会的管辖权转移至君士坦丁堡，将该岛纳入东部教会的管辖之下。
公元826年，西西里拜占庭指挥官尤菲米乌斯（Euphemius）显然杀死了他的妻子，并强迫一名修女嫁给他。
皇帝米哈伊尔二世（michael II）得知此事后，命令将军康斯坦丁结束这桩婚姻并斩杀尤菲米乌斯。
尤菲米乌斯起义，杀死康斯坦丁，然后占领锡拉库萨，他又被击败并驱逐至北非。
他向突尼斯的阿赫拉比德酋长齐亚达特·阿拉（Ziyadat Allah）提供西西里的统治，以换取将军职务和一个安全的地方。
随即，一支由阿拉伯人、柏柏尔人、克里特人和波斯人组成的穆斯林军队被派往该岛。
穆斯林征服西西里经历了一场波折重重的战斗，并遭遇了激烈的抵抗。
拜占庭的西西里征服持续了一个多世纪。
最大的城市锡拉库萨直到878年才被攻陷，希腊城市陶尔米纳（taormina）在962年沦陷。
直到965年，阿拉伯人才能完全征服整个西西里。
在11世纪，拜占庭军队在乔治·马尼亚基斯（George maniakes）的指挥下对岛屿进行了部分重新征服，但最终完成岛屿重新征服的是他们的诺曼雇佣军，直到世纪末。
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阿拉伯人实施了土地改革，提高了生产力并鼓励小型农场的增长，削弱了大庄园（latifundia）的主导地位。
阿拉伯人进一步改善了灌溉系统。
在阿拉伯统治下，西西里使用的语言是西西里阿拉伯语（Siculo-Arabic），阿拉伯语对一些西西里词汇的影响至今仍然存在。
尽管在西西里早已灭绝，这种语言已演变成如今马耳他（malta）岛上的马耳他语。
阿拉伯商人伊本·哈瓦尔（Ibn hawqal）于950年访问西西里时描述了巴勒莫。
一个名为阿尔-卡斯尔（Al-Kasr，意为“宫殿”）的围墙环绕的郊区至今仍是巴勒莫的中心，伟大的星期五清真寺建在后来罗马大教堂的遗址上。
阿尔-哈利萨（al-Khalisa，现代的Kalsa）郊区包含苏丹的宫殿、浴室、一座清真寺、政府办公室和一座私人监狱。
伊本·哈瓦尔估计，当时有7,000名肉商在150家商店中交易。
穆斯林统治引入了柠檬、橙子和甘蔗，以及棉花和桑树（用于养蚕），并引入了卡纳特（qanat）以改善农业灌溉系统。
大约在1050年，西西里的西半部在民族和文化上与中部和东部西西里显着不同。
在此期间，西西里还有少量犹太人存在，证据可在岛上发现的地下墓穴中看到。
巴勒莫最初由阿赫拉比德（Aghlabids）统治；后来它成为西西里酋长国的中心，名义上处于法蒂玛王朝（Fatimid caliphate）的宗主权之下。
在这个王朝统治期间，拜占庭西西里人特别是在东部的希腊语基督教徒中不断发生反抗。
岛上的部分地区在叛乱之前被重新占领。
在阿拉伯统治下，岛屿被分为三个行政区域或“瓦尔”（vals），大致对应于西西里的三个“点”：
西部的马扎拉谷（Val di mazara）；
东北部的德莫内谷（Val demone）；
以及东南部的诺托谷（Val di Noto）。
作为“迪赫米”（dhimmi，即受保护的单神教徒阶层）成员，东正教徒被允许自由宗教信仰，但必须缴纳税款，即人头税（jizya，代替穆斯林所需缴纳的施舍税，zakat），并被限制参与公共事务。
到11世纪，西西里酋长国开始出现分裂，内部王朝争斗削弱了穆斯林政府。