薛讷是名将薛仁贵的长子，生于贞观末年，武周时入仕，做过城门郎、蓝田县令等职。
圣历元年（698年），后突厥进犯河北。武则天因薛讷家世显赫，把他提拔为左武威卫将军、安东道经略，让他率军阻击后突厥。因作战有功，晋升幽州都督、安东都护。
景云元年（710年）十月，睿宗李旦任命薛讷为左武卫大将军兼幽州大都督，全面统领幽州地界军政事务，成为有唐以来第一位节度使。
所谓节度使，是节制与支度的统称。节制即指挥调度，支度指军需供应。节度使集指挥调度、屯田供应于一身，有些类似于现代的战区总司令。
薛讷镇守幽州期间，从不主动招惹事非，后突厥也不敢轻易进犯。戍边二十余年，阖境安然无事。在时局动荡的情形下，有力确保了北疆的稳定。
先天元年（712年），薛讷的部属，燕州（属幽州管辖，今北京西南）刺史李琎因对薛讷不满，在宰相刘幽求面前诋毁薛讷。
刘幽求遂向玄宗推荐用左羽林将军孙佺取代薛讷，把薛讷调整到并州（山西太原）任长史。
孙佺太想证明自己，一经到任，就打着恢复营州（辽宁朝阳）的名义，统率所部两万八千唐军东击契丹。结果在冷陉（今内蒙古赤峰巴林右旗西北）一带遭遇伏击，全军覆没。孙佺也不幸为契丹所获，献给了后突厥，被默啜可汗处死。
契丹世居辽西，贞观年间归附大唐，太宗在其地设置了松漠都督府，由契丹王大贺氏兼任松漠都督，赐李姓，归营州管辖。
武周时期，营州都督赵文翙失政无道，盘剥凌辱契丹。时任松漠都督的李尽忠不堪压迫，率领契丹起兵造反，攻陷营州，杀死了赵文翙。
后来虽然在后突厥默啜配合下，扑灭了这次起义，但营州建制一直没有恢复。
冷陉之战失利后，有人找到薛讷，劝他说：“现在东边的靺鞨、奚、霫等部落一直想投靠大唐，只因营州没有恢复，才不得不依附突厥。如果重建营州，他们一定前来归化。”
薛讷相信了他的话，奏请玄宗进击契丹，恢复营州。
玄宗也因冷陉一役败的太惨心里窝火，两人随即一拍即合。群臣大多认为此举不妥，玄宗为了表明态度，让薛讷以宰相身份出兵征讨，堵住了大家的嘴。
开元二年（714年）七月，薛讷与左监门卫将军杜宾客、定州刺史崔宣道统兵六万，从檀州（今北京密云）向契丹聚居地进发。
走到滦水（河北承德西湾河）附近的山谷时，契丹伏兵四起，把唐军死死压制于狭窄的山谷内动弹不得，又呐喊呼啸着从山顶向下发起猛攻。
唐军受到地形限制，兵力优势无从发挥，被打得大败，死伤四万余人。薛讷仅率数十骑突围，被契丹人嘲笑为“薛婆婆”。
打了大败仗，自然要有人担责。薛讷很不地道的把锅甩给了李思敬等八名将领，玄宗下诏将这八人于幽州斩首，把薛讷削职为民。
两次战败，唐军士气低迷。八月二十日，吐蕃宰相坌达延、大将乞力徐又统率十万大军进犯临洮（今甘肃定西泯县），盘踞于兰州，在渭源一带抢掠牧民马匹。
这次进犯其实已有预兆，早在五月份时，坌达延曾致信给大唐宰相，请求派前朔方大总管解琬，到黄河河源（今青海玉树曲麻莱县）勘正两国国界，然后缔结停战盟约。
此时解琬已经退休，玄宗重新任命他为左散骑常侍前往处办。解琬熟知吐蕃习性，提醒玄宗：“吐蕃并不是真想恢复和平，一定有什么阴谋。请在边境地区屯驻十万军队加以戒备。”
六月十一日，勘界完成，吐蕃宰相尚钦藏到长安呈献结盟文书。
吐蕃把和谈结盟做的非常真实，体现出他们渴求和平的诚意，而实际上早在边境集结重兵，企图趁大唐不备发动袭击。
好在玄宗采纳了解琬意见，已经有所准备。
得知吐蕃进犯，玄宗重新起用薛讷，让他以平民身份代理左羽林将军，兼任陇右防御使；并安排右骁卫将军常知运、太仆少卿王晙做他副手，共同对付吐蕃。
吐蕃没有达成战役行动的突然性，只得与唐军在边境线上形成对峙状态。
十月初，吐蕃再次挑起事端。玄宗下令进攻，王晙与所部两千将士自中受降城（今内蒙包头西）赶来参战。
此时，吐蕃的十万军队在岔达延指挥下，屯驻于大来谷（甘肃临洮西北）。薛讷的唐军在距大来谷以东二十余里的武街城驻扎，王晙则位于大来谷以西。
王晙若想与薛讷会合，必须穿越吐蕃大营。如果单从兵力规模上看，无异于天方夜谭。
但这难不倒足智多谋的王晙，他精选七百勇士，把他们分成前后两队，打扮成胡人模样，趁夜潜入敌营附近。
前军接敌时大声呼喊，后军听到后擂鼓响应。原本静谧的原野上，突然战鼓轰鸣、喊杀震天。
在睡梦中惊醒过来的吐蕃，以为大唐主力已到，惊慌恐惧中不辨方位的四处乱窜、自相残杀，死伤万余人。
薛讷听到动静率兵助战，前后夹击之下，吐蕃大败。坌达延率领残部向洮水（甘肃临洮西北）方向逃窜，唐军穷追不舍，双方于长城堡（甘肃临洮西北）展开激战，唐军再次大败吐蕃，斩首一万七千余级。
吐蕃背水一战，誓死顽抗。唐军前锋王海宾不幸陷入重围，力战而死。薛讷带领主力赶来，趁势发起猛攻，吐蕃死伤数万，横尸遍野，狼狈逃回国境。
唐军大胜的消息传到朝廷，玄宗喜不自胜，命令中书舍人倪若水赶赴前线，记录诸将功勋。
薛讷因功正式升任左羽林将军，恢复了平阳郡公爵位。
王海宾之子王忠嗣刚满九岁，玄宗怜他年幼，授予他朝散大夫、尚辇奉御的官职，把他收养于宫中。成年后的王忠嗣没有辜负玄宗的养育之恩，成为大杀四方的名将。
吐蕃是大唐建国以来最为难缠的对手，当年薛讷的父亲薛仁贵号称勇冠三军，也在大非川一役中遭到惨败，十余万唐军几乎全军覆没。这次唐军在薛讷指挥下完胜吐蕃，取得了近十余年来对吐蕃作战的最大胜利，也算替父亲出了口恶气。
玄宗没有因薛讷的第一次失利而彻底否定他，给了他翻盘的机会，足以证明玄宗用人不疑的高超眼光。